一、反應(yīng)條件初步探索

作者先使用間歇釜對(duì)反應(yīng)的溶劑、催化劑和堿等條件進(jìn)行了探索。最終DMSO被選作溶劑，Cu(OAc)₂被選作催化劑，進(jìn)行后續(xù)研究。

表1. 釜式反應(yīng)條件測(cè)試實(shí)驗(yàn)

二、連續(xù)流裝置搭建

連續(xù)流工藝流程圖如下圖所示，原料（化合物3）溶解在DMSO中，加入5 mol%Cu(OAc)₂作催化劑，以3ml/min的流速泵入連續(xù)流反應(yīng)器（長(zhǎng)度90mm，內(nèi)徑9.5ml，持液體積3ml）。

反應(yīng)物氧氣通過(guò)質(zhì)量流量計(jì)后，以約20ml/min的流速進(jìn)入反應(yīng)器，在120℃左右的溫度下反應(yīng)，物料經(jīng)背壓閥（壓力設(shè)定35bar）流出后，經(jīng)過(guò)Zaiput分離器完成氣液分離，液體物料流過(guò)原位紅外流通池后，進(jìn)入收集罐。

表2. 連續(xù)流工藝條件優(yōu)化

作者在反應(yīng)出口設(shè)置了Zaiput分離器，將未反應(yīng)的氧氣與原料進(jìn)行在線(xiàn)分離，并以1L/min的流速的氮?dú)鈱?duì)剩余氧氣進(jìn)行稀釋?zhuān)ㄊ刮矚庵醒鯕獾暮吭?%以下），確保尾氣的安全。

【編者】Zaiput分離器，主要原理為兩相不互溶的流體在多孔分離膜的表面張力差不同。本實(shí)驗(yàn)中氧氣和反應(yīng)后有機(jī)混合溶液形成兩相不相容的混合流體，通過(guò)Zaiput將氧氣分離出來(lái)。這樣可以減少由于流通池中的氧氣氣泡而產(chǎn)生的背景噪聲，提高在線(xiàn)原位紅外測(cè)試結(jié)果的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。

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紅外光譜圖中，化合物3和4分別在1689cm^-1和1675 cm^-1，1693 cm^-1有不同的吸收峰，所以反應(yīng)過(guò)程中可以用原位紅外光譜（Mettle-Toledo React IR 15）進(jìn)行在線(xiàn)分析，對(duì)反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行在線(xiàn)監(jiān)控。

三、連續(xù)流工藝優(yōu)化

在連續(xù)流裝置上，作者對(duì)反應(yīng)溫度、物料濃度、催化劑用量以及氧氣的摩爾當(dāng)量等參數(shù)進(jìn)行了快速優(yōu)化，并通過(guò)紅外和HPLC等對(duì)反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行檢測(cè)。

最后選擇20倍體積的DMSO作溶劑， Cu(OAc)₂用量5mol%，原料流速3ml/min，氧氣流速20ml/min（約3當(dāng)量），在120℃條件下，連續(xù)反應(yīng)，表觀停留時(shí)間約52s，獲得了85%分離收率。

作者用70g化合物3為原料，連續(xù)運(yùn)行約7小時(shí)，未發(fā)生任何固體堵塞。所收集的反應(yīng)混合液加入等體積的水析出固體，漿液過(guò)濾后干燥后獲得黃色固體化合物4（分離收率85%）。化合物4經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)后，獲得原料藥AZD4635.

該工藝是典型的氣液非均相反應(yīng)，這一類(lèi)反應(yīng)在微通道反應(yīng)器上，尤其是康寧微通道反應(yīng)器上，具有很高的可行性。由于康寧反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)的無(wú)縫放大，可以快速實(shí)現(xiàn)該類(lèi)工藝的規(guī)模化生產(chǎn)。

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