Case1 抗生素利奈唑胺（antibiotic linezolid）的連續合成

圖1. 抗生素利奈唑胺的連續合成

使用該連續多步合成方法，利奈唑胺的收率為73%，總停留時間為27分鐘。而如果采用釜式生產的方式，整個合成需要60多個小時。

Case2 潛在抗癌藥物Prexasertib單乳酸一水合物的合成

多步連續合成的概念也受到了制藥行業的極大關注。與批量生產相比，連續制造在提高性能和安全性以及減少資本支出方面具有巨大的優勢。

禮來公司的科學家報告了利用SVCM概念以公斤級規模合成prexasertib單乳酸一水合物。

圖2. 公斤級規模合成prexasertib單乳酸一水合物

與釜式生產方式不同，連續流合成方法只需要略微過量的肼，并且中間體不分離，最大限度地減少操作員的在有毒物質下的暴露。

Case3 多步合成生物堿oxomaritidine

Ley及其同事報道了通過利用固定化試劑、清除劑和捕獲/釋放技術的概念，多步合成生物堿oxomaritidine（7.15）。

圖3. 多步合成生物堿oxomaritidine

首先，利用疊氮化物交換樹脂將化合物7.12轉化為相應的疊氮化物，流出物經過含有聚合物負載的磷化氫的第二根色譜柱上，形成氮雜-Wittig中間體并保留在色譜柱中的樹脂上；

同時，苯甲醇7.13通過采用預填充的四甲基高釕酸銨柱氧化成醛，隨后流通過含有氮雜-Wittig中間體的柱形成目標亞胺；

置換溶劑后，使用三氟乙酸酐三氟乙酰化后進行氧化偶聯，N-脫保護和自發環化合成目標化合物oxomaritidine。

Case1 可擴展的C-N鍵高效合成

Noël及其同事報道了使用流動化學開發一種可擴展和高效合成的方案，通過十鎢酸鹽光催化HAT活化C(sp³) -H進行形成 C-N鍵。

作者使用自制的光反應器，使用最大光功率為144w的led照射含有8.1和8.2的CH₃CN/HCl_0.1M 7: 1溶液在TBADT (0.2 mol%) (λ = 365 nm, 144 W)，停留時間5min，最終以73%(12mmol/h) 的收率獲得化合物8.3。

作者通過簡單地調整流量和管道長度，將化合物8.3的生產率提高到2.15公斤/天。

此外，使用該方法還開發了縮合法合成吡唑(8.4)和酞嗪酮(8.5)。

總的來說，與批量方法相比，流動方法可以提高反應效率，在單個光化學微反應器中實現小規模(1 mmol)和中試規模(>1 kg)的操作。

Case2 5分鐘 VS 20小時

作者將十鎢酸鹽光催化與經典的霍納-瓦茲沃斯-埃蒙斯(HWE)烯烴化學結合起來。

圖5.使用流動化學在強脂族C（sp3）–H鍵上安裝烯丙基部分

首先，將由丙烯酸酯9.2、苯二唑9.1和光催化劑十鎢酸鹽組成的乙腈溶液，注入裝有60W UV-A LED光源(λ = 365 nm)的Vapourtec UV-150光化學反應器(tR = 5 min)中，生成相應的Giese加合物，然后和多聚甲醛反應合成烯丙基化合物。

使用釜式生產時需要在20小時后才能完全轉化，而使用微通道反應器只需要5min。使用該方法，烯化產物9.3的總收率為70%，無需中間純化。

這些部分很難通過傳統的自由基烯丙化方法制備。

Case3 可擴展的連續流光溴化

默克公司的科學家報告了一種可擴展的連續流光化學工藝，用于中間體10.1的溴化。

在傳統的合成路線中，以偶氮二異丁腈(AIBN)為引發劑，以試劑10.2為溴源，實現自由基溴化，但是在該反應條件下，往往會發生二溴化和脫氫的副反應。

圖6. 可擴展的連續流光化學工藝

使用連續流光化學工藝：

• 作者發現使用藍光代替AIBN，在3分鐘內就可以得到91%LCAP(液相色譜面積百分比)的產品；

• 采用了數增放大的方法，該工藝每天提供超過100公斤的產品(91LCAP和94%的分析收率)。

• 在這種情況下，流動化學提供的合成優勢是提高了化學選擇性。因為它可以精確控制反應時間，從而防止了不希望的反應，如10.1的過度溴化。

另一個從采用微流體技術中受益匪淺的領域是電化學。電化學反應是非均相反應過程，它們依賴于電極表面和溶液中分子之間的氧化還原反應。因此，從bulk到電極表面的傳質成為一個非常重要的參數。

使用微通道連續流設備，由于其較大的比表面積，傳質不良的影響可以最小化。值得注意的是，微反應器中的小電極間距離減少了歐姆壓降，從而能夠凈減少反應混合物中所需的支持電解質量。

Case1 微流體氧化還原中性電化學

Buchwald，Jensen等人合作開發了μRN-eChem（微流體氧化還原中性電化學）細胞的開發，以執行氧化還原中性轉化。

圖7. 微流體氧化還原中性電化學

作者將Kolbe電解與芳烴還原相結合，通過利用持續的自由基效應來開發脫羧芳基化。

芳烴11.2在陰極處被還原，產生持久性自由基陰離子11.2^˙−，后者自由基中間體向陽極遷移，Kolbe電解產生瞬態烷基自由基。隨后發生自由基-自由基陰離子偶聯，使脫氰后得到芳基產物11.3。

有趣的是，小的電極間間隙也減少了歐姆壓降，從而消除了對額外支撐電解質的需求。

Case2 潛在可熔澆注能劑的電化學合成

Baran及其同事，使用流動電化學方法合成化合物12.2。其中環丁烷-1,1,2,2-四基四（亞甲基）四硝酸酯（12.3），被證明是一種有價值的潛在可熔澆注能劑。

合成化合物12.1，先由麥氏酸開始酸性水解。接著采用電解條件促進環化，得到化合物12.2。在最初的路線中，電解環化是分批進行的，并且需要在相對較小的尺度（克級）上使用昂貴的電極（例如，Pt）。

圖8.潛在可熔澆注能劑的電化學合成

采用連續流工藝：

• 作者使用廉價的電極，一個石墨陽極和兩個不銹鋼陰極，以單極方式連接，將反應提升至120克規模；

• 在 10.2A 的恒電流條件下，在5小時內達到*全電解，提供約 100g 的 12.2（分離后產率為 85%），這相當于 10.1 g/h 的生產率；

• 相比之下，當反應在5g規模上分批運行時，生產率為0.75 g/h；

•  最后，通過Red-Al還原和酯化反應將化合物12.2轉化為12.3。

Case 3 硫醚的選擇性氧化

默克公司的科學家開發了一種電化學流動工藝，用于硫醚的選擇性氧化，將硫醚（13.1）氧化成相應的砜（13.2）。

圖9. 硫醚的選擇性氧化

作者通過系統地增加電極表面積，同時保持電流密度和電子當量恒定，可以將該過程從克級逐漸擴展到千克級。

最終，使用1600 cm²的電極并施加30 mA/cm²的電流密度，48 A，4.5 F/mol的電流持續約19小時的處理時間，制備了1.11 kg的13.2，滿足中試生產的標準（每天1.21 kg）。

除了被動微反應器（利用泵提供的流動能量誘導混合）外，還通常使用利用外部能量的主動微反應器，例如旋轉圓盤反應器，振蕩流反應器，薄膜旋轉反應器，CSTR和超聲波反應器。

Case 1 高通量光化學轉子 - 定子旋轉盤式反應器

Van der Schaaf和Noël等人報告了一種高通量光化學轉子 - 定子旋轉盤式反應器（pRS-SDR），用以增強氣液的傳質，作者使用該設備進行了α-松油烯光氧化反應。

圖10. 高通量光化學轉子 - 定子旋轉盤式反應器

pRS-SDR可以通過位于短距離（1-2 mm）的兩個定子之間的快速旋轉盤，實現氣液相的高效分散和快速混合，從而提高傳質速率。

作者優化了所有反應參數（例如氣液比和轉速）后，可以以每天1.1 kg的生產率生產化合物19.2（87%產率和90%選擇性）。

Case 2 高通量實驗和自動化（High-throughput experimentation and automation）

通過將高通量實驗(HTE)與過程分析技術(PAT)相結合，可以高效地利用豐富的數據對連續流反應進行優化。

圖11. 高通量實驗和自動化

• 微流體平臺 - 建立化合物庫

Stephenson及其同事為基于液滴的HTE開發了一種微流體平臺，以生成與藥物相關的化合物庫。

圖12. 基于液滴的微流體平臺

該平臺利用振蕩流光反應器和電噴霧電離質譜（ESI-MS）來分析反應，這種基于液滴的方法可以快速發現光化學反應并生成流動化合物庫（例如，21.1–21.3）。

• 固相合成和流動化學相結合

另一種方法結合了固相合成和連續流動化學，以執行活性藥物成分（API）的自動多步合成。

圖13. 自動多步合成儀

研究發現：

• 在該方法中，起始材料共價連接到固體載體上，并通過不同試劑的順序處理進行生長，避免中間分離和相容性問題；

• 緊湊的系統設計，包括多位置選擇閥、泵和不銹鋼柱式反應器，能夠在65小時內以32%的分離率進行prexasertib的六步合成；

•  這些程序被轉換為計算機化學配方文件（CRF），并成功用于合成23種prexasertib類似物，產率為中等至良好。

• 機器學習與自動化智能化平臺

除了使用人工干預來完善自動化連續流平臺外，算法驅動的優化作為一種探索高維化學空間并以更少的實驗實現最佳條件的方法，在學術界和工業界都受到了極大的關注。

圖14. 自動化連續流平臺

Jensen等人開發了各種版本的自動連續流平臺，包括冰箱大小的可重新配置平臺，一個“即插即用”的平臺，和一個機器人平臺。

他們的最新開發是貝葉斯優化驅動的自動化機器人平臺，其中包括計算機輔助合成規劃（CASP），多目標優化和機器人增強的多步合成。

• 作者使用開源CASP軟件（ASKCOS）和人工評估合成可行性，為分子sonidegib 23.4選擇了高排名的合成途徑；

• 然后在模塊化平臺上優化該途徑；

•  在使用貝葉斯優化算法的多步活動中考慮了五個優化變量（兩個分類參數，即活化試劑和偶聯反應器體積，以及三個連續參數，即活化時間、23.1：23.3 比率和偶聯溫度和兩個目標函數（sonidegib 的產率和生產率）；

• 在 13小時內總共 15 次實驗（8 次初始化和 7 次細化運行）中，該算法確定了同時具有高產量和產品生產率（93% 產率，7.4 g h−1 ）的最佳條件，展示了機器學習、自動化和機器人技術增強手動實驗的潛力；