1,2,3,4-四氫喹啉核是一種普遍存在的天然產(chǎn)物。藥理學(xué)研究表明其結(jié)構(gòu)基序表現(xiàn)出一系列顯著的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤、抗瘧、抗變態(tài)反應(yīng)和抗驚厥作用。由于其治療潛力，四氫喹啉衍生物的合成是當(dāng)前的重要研究方向，手性四氫喹啉的不對(duì)稱合成尤為重要。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）構(gòu)成一類生物活性化合物，通過與雌激素受體相互作用發(fā)揮其作用。SERM經(jīng)過了廣泛的研究由于它們在治療雌激素相關(guān)疾病方面的潛力，如排卵功能障礙和經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。此外，他們已經(jīng)證明有望對(duì)抗雌激素反應(yīng)性癌癥和生殖障礙。其中 6-羥基-四氫喹啉支架顯示出顯著的潛力。

與早期的批量合成策略相比，作者希望連續(xù)流工藝能夠提高生產(chǎn)能力，在規(guī)模方面更加靈活。重要的是，通過多步驟連續(xù)合成，最大限度地減少中間凈化并減少原材料的浪費(fèi)，提高生產(chǎn)效率，降低成本。

圖1. 四氫喹啉5的合成策略

研究人員設(shè)計(jì)了一條可行的合成路線，從一個(gè)簡單易得的硝基查爾酮2開始，通過硝基還原/分子內(nèi)環(huán)縮合，隨后在固定化有機(jī)催化劑的存在下進(jìn)行對(duì)映選擇性加氫，然后進(jìn)行N-烷基化，得到目標(biāo)手性化合物。

圖2. 連續(xù)流合成喹啉3

其中，硝基還原為相應(yīng)的胺代表了有機(jī)化學(xué)中的一個(gè)基本轉(zhuǎn)變。然而，還原具有敏感官能團(tuán)的芳香硝基化合物，如化合物1的α，β-不飽和羰基部分，被認(rèn)為是具有挑戰(zhàn)性的。

為了確保工藝簡單性和易于擴(kuò)展性，作者在尋找合適的選擇性硝基還原策略時(shí)，沒有考慮典型的氫化方法或任何需要使用專業(yè)催化劑類型和/或試劑的方案。相反，作者使用市售的二硼酸【B₂(OH)₄】作為還原劑。這種方法很容易實(shí)現(xiàn)連續(xù)流化學(xué)工藝，符合簡單、高度化學(xué)選擇性和無金屬合成工藝的目標(biāo)。

2.1 一步策略

為了將裝置的復(fù)雜性降至最低，作者希望按照一步策略完成選擇性硝基還原和隨后的分子內(nèi)環(huán)縮合。

表1. 在單線圈裝置中同時(shí)進(jìn)行硝基還原和分子內(nèi)環(huán)縮合

通過這種策略，作者分別在80°C和120°C下，在2.5分鐘的停留時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了18%和40%的喹啉形成（條目7和8）。然而，可能是由于還原劑的不受控制的分解，140°C和180°C下的不完全硝基還原（條目9和10）轉(zhuǎn)化率顯著下降。進(jìn)一步的優(yōu)化溫度、停留時(shí)間和化學(xué)計(jì)量的變化不會(huì)顯著提高產(chǎn)量（條目11和12）。

在一項(xiàng)高產(chǎn)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，在180°C下使用預(yù)先形成的氨基查爾酮2代替相應(yīng)的硝基查爾酮（表1，條目13），這促使作者探索在包括單獨(dú)反應(yīng)區(qū)的改良流動(dòng)系統(tǒng)中的兩步轉(zhuǎn)化。

2.2 兩步策略

新裝置包含兩個(gè)反應(yīng)盤管，一個(gè)在室溫下用于硝基還原，另一個(gè)在用于隨后的分子內(nèi)環(huán)縮合的加熱盤管（參見表2）。

表2. 雙線圈裝置中進(jìn)行硝基還原和分子內(nèi)環(huán)縮合

通過這種改進(jìn)，作者能夠精確控制兩個(gè)反應(yīng)步驟，并在定量和高選擇性轉(zhuǎn)化中獲得所需的喹啉（3）（表2）。

通過將硝基還原在第一個(gè)盤管中的停留時(shí)間設(shè)置為45秒，然后在170°C的第二個(gè)反應(yīng)區(qū)中進(jìn)行環(huán)縮合2.5分鐘，獲得了最佳結(jié)果（條目8）。環(huán)縮合過程中較短的停留時(shí)間和/或較低的溫度導(dǎo)致氨基查爾酮2作為副產(chǎn)物出現(xiàn)（條目1-7）。

2.3 普適性拓展

作者探討了這一合成方法的普適性，在芳香環(huán)上帶有各種供電子或吸電子取代基烯酮底物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的喹啉。

圖3. 合成多取代喹啉類化合物

所有探索的轉(zhuǎn)化都是成功的，反應(yīng)收率在90-99%之間。即使是位阻的鄰位取代查爾酮衍生物也能很好地耐受并生成所需的喹啉。

2.4 手性四氫喹啉的合成

有了喹啉的連續(xù)流合成方法后，作者進(jìn)行了手性四氫喹啉的合成。建立床催化連續(xù)流方案，以獲得手性四氫喹啉4。

圖4. 合成手性四氫喹啉4

在50°C的2.5分鐘停留時(shí)間內(nèi)，喹啉3被定量和化學(xué)選擇性地還原，ee達(dá)到96%。

值得注意的是，所探索的反應(yīng)條件都不影響副產(chǎn)物的形成，因此在所研究的所有反應(yīng)中，化學(xué)選擇性都超過99%。

為了測試固定床的穩(wěn)定性，研究人員進(jìn)行了5小時(shí)的長時(shí)間運(yùn)行。實(shí)驗(yàn)表明沒有任何技術(shù)問題或催化劑失活的跡象(在5小時(shí)后的樣品中測量到100%的轉(zhuǎn)化率，>99%的化學(xué)選擇性和96%的ee)。

2.5 手性四氫喹啉4的N-烷基化

下一步是手性四氫喹啉4的N-烷基化。加氫與之前一樣進(jìn)行了5小時(shí)的長時(shí)間運(yùn)行，但含有四氫喹啉4的產(chǎn)物流被直接直接進(jìn)行烷基化，沒有中間分離。

 在5h穩(wěn)態(tài)收集期后，在接收瓶中加入三氟乙酸(TFA)，在60℃下攪拌粗混合物過夜，得到1.54g(89%產(chǎn)率)手性關(guān)鍵中間體5，ee為95%。